Sintesi in flusso continuo di empagliflozina tramite microcanali: formazione a temperatura controllata di legami C-glicosidici a basse temperature, tempo di reazione ridotto a pochi secondi o minuti, con purezza fino al 99%.
La sintesi dell'empagliflozina prevede fasi chiave come la formazione del legame C-glicosidico, il controllo della reazione a bassa temperatura e la successiva riduzione stereoselettiva. Per reazioni di questo tipo, il controllo della temperatura, l'efficienza di miscelazione e il tempo di permanenza influenzano direttamente la selettività della reazione e la qualità del prodotto. I reattori a microcanali a flusso continuo migliorano il trasferimento di calore e di massa grazie all'effetto dimensionale dei microcanali e consentono una regolazione precisa del tempo di permanenza tramite il funzionamento a flusso continuo, offrendo una via di intensificazione del processo per le fasi rilevanti.
I. Empagliflozin e le sue caratteristiche di sintesi
L'empagliflozina (formula chimica C23H27ClO7, numero CAS 864070-44-0) è un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2), un farmaco orale utilizzato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. Il suo meccanismo d'azione consiste nell'inibire il riassorbimento del glucosio nei tubuli renali prossimali, promuovere l'escrezione del glucosio nelle urine e contribuire ad abbassare i livelli di glucosio nel sangue.
La chiave della sua sintesi consiste nell'accoppiare il frammento arilico con il frammento glicosidico per costruire il legame C-glicosidico desiderato e ottenere la stereoconfigurazione richiesta. Le fasi che coinvolgono reagenti organometallici sono sensibili alla temperatura, alla sequenza di alimentazione e allo stato di miscelazione. La principale sfida tecnica sta nel verificare se la costruzione a bassa temperatura del legame C-glicosidico possa procedere in modo stabile entro un intervallo di temperatura controllabile e in condizioni di miscelazione definite.
II. Colli di bottiglia ingegneristici del tradizionale reattore a batch
Il processo di sintesi batch standard dell'empagliflozina adotta un percorso convergente: due frammenti principali del farmaco vengono sintetizzati separatamente, quindi uniti tramite una reazione di accoppiamento chiave, seguita da diverse trasformazioni dei gruppi funzionali per ottenere il prodotto finale. Nell'intero percorso sintetico, la fase più critica e impegnativa è la formazione del legame C-glicosidico centrale a bassa temperatura utilizzando un reagente organolitio o un reattivo di Grignard. Le fasi principali includono:
1. Costruzione del donatore di glicosile: il D-gluconolattone è protetto con un gruppo trimetilsililico (TMS) per ottenere il 2,3,4,6-tetra-O-trimetilsilil-D-glucono-1,5-lattone altamente attivo.
2. Costruzione del frammento aglicone: Utilizzando l'acido 2-cloro-5-iodobenzoico come materiale di partenza, l'intermedio ioduro arilico recante una catena laterale ad anello tetraidrofurano viene preparato tramite acilazione di Friedel-Crafts, riduzione, sostituzione nucleofila e altre reazioni.
3. Reazione di accoppiamento chiave (operazione a bassa temperatura): In condizioni criogeniche (ad esempio, da -78 ℃ a -60 ℃ ) e in atmosfera di gas inerte, si utilizza una base forte come il n-butillitio (n-BuLi) per effettuare uno scambio alogeno-metallo con lo ioduro arilico, generando l'intermedio arilmetallo reattivo, che reagisce poi con il donatore glicosidico per formare il legame C-glicosidico.
4. Trasformazione e deprotezione successive: l'addotto viene sottoposto a metilazione, riduzione stereoselettiva utilizzando trietilsilano (Et₃SiH) insieme a trifluoruro di boro dietil etere (BF₃·OEt₂) o tricloruro di alluminio (AlCl₃), seguita da deprotezione finale e purificazione per ottenere empagliflozina ad elevata purezza.
Questo processo presenta tre principali colli di bottiglia ingegneristici:
- Reazione a temperature estremamente basse con difficile controllo della temperatura: la fase chiave nella sintesi dell'empagliflozina, ovvero l'introduzione di un gruppo glucosile tramite un legame C-glicosidico in posizione para-cloro dell'anello benzenico, deve solitamente essere condotta a temperature estremamente basse per regolare la velocità di reazione. I reattori discontinui presentano bassi tassi di trasferimento del calore. Un controllo improprio della temperatura può facilmente innescare un rapido aumento della temperatura e il rischio di reazioni incontrollate.
- Miscelazione non omogenea dei materiali : l'agitazione meccanica non riesce a ottenere una miscelazione sufficiente, con conseguente bassa conversione delle materie prime, aumento dei sottoprodotti e riduzione della resa e della purezza.
- Tempi di reazione prolungati : le reazioni a più fasi spesso richiedono da diverse ore a oltre dieci ore, il che comporta cicli lunghi, elevato consumo energetico e capacità produttiva limitata.
III. Schema di microcanali a flusso continuo
Il cuore di un reattore a microcanali a flusso continuo si basa sul trasferimento di calore con un'elevata superficie specifica, sulla miscelazione tramite brevi percorsi di diffusione e su un tempo di permanenza regolabile con precisione, al fine di portare le reazioni che richiedono un controllo della temperatura estremamente basso in una finestra operativa più stabile e gestibile.
In uno specifico schema di processo a flusso continuo, i materiali vengono suddivisi in più flussi di alimentazione indipendenti in base alle funzioni del processo, come reagenti organometallici, donatori di glicosile, acidi di spegnimento, acidi di deprotezione e sistemi di riduzione, che vengono forniti separatamente al sistema di reattori a microcanali tramite pompe dosatrici.
Seguendo il processo descritto sopra, la reazione può essere riassunta in tre fasi.
1. Scambio alogeno-metallo e addizione nucleofila
Il materiale 1 e il materiale 2 vengono miscelati accuratamente tramite un miscelatore statico e quindi alimentati nel reattore a microcanali I per generare un intermedio attivo. L'intermedio viene ulteriormente miscelato con il materiale 3 e introdotto nel reattore a microcanali II, dove l'addizione nucleofila viene completata nella successiva zona di reazione per costruire il legame C-glicosidico.
2. Estinzione e deprotezione
La soluzione di reazione viene miscelata con il Materiale 4 (acido organico) nella zona di spegnimento per interrompere la reazione, e successivamente reagisce con il Materiale 5 (acido cloridrico) per rimuovere i gruppi protettivi del glucosio.
3. Riduzione stereoselettiva
La soluzione di reazione viene miscelata con il Materiale 6 (trietilsilano/tricloroalluminio) e introdotta nel reattore a microcanali III per effettuare la riduzione stereoselettiva, ottenendo empagliflozina ad elevata purezza.
Principali effetti tecnici:
- Il tempo di reazione si riduce da diverse ore a decine di secondi, fino a pochi minuti.
- Purezza del prodotto: può raggiungere il 97%–99%, e la resa è pari all'81%–92%.
I reattori a microcanali presentano un'elevata efficienza di trasferimento di calore e di massa e un ridotto volume di ritenzione della reazione, che contribuiscono a mantenere una temperatura di reazione costante, a ridurre il rischio di instabilità termica dal punto di vista del meccanismo di trasferimento del calore e a migliorare la sicurezza del processo.
Inoltre, il processo di preparazione dell'intermedio tramite reazione in microcanali è ulteriormente ottimizzato. Collegando in serie i reattori a microcanali, l'efficienza del trasferimento di calore e di massa risulta notevolmente migliorata, la formazione di sottoprodotti è efficacemente inibita e il processo presenta condizioni di reazione blande, funzionamento semplice e post-trattamento agevole.
I reattori tubolari a flusso continuo mostrano un valore applicativo anche nella fase di sintesi intermedia. Ad esempio, nello schema brevettato da Jiangsu Alpha Pharmaceutical, viene utilizzato un reattore tubolare a flusso continuo per la riduzione catalitica mediante idrogenazione. La reazione richiede solo 50 secondi a temperatura ambiente, la resa complessiva delle tre fasi raggiunge il 75,9% e la purezza dell'intermedio è di circa il 99,6%.
IV. Reattore discontinuo e flusso continuo a microcanali: confronto delle differenze di processo
L'esplorazione del processo a flusso continuo per l'empagliflozina dimostra la capacità della tecnologia dei microcanali di regolare con precisione le condizioni di reazione, l'efficienza di miscelazione e l'andamento della reazione nella sintesi farmaceutica. Per la sintesi di farmaci che prevede reazioni a più fasi, l'applicazione di processi a flusso continuo deve inoltre essere in linea con le caratteristiche di ciascuna fase di reazione per realizzare l'interconnessione dei processi, l'adattamento delle apparecchiature e la validazione del funzionamento continuo.
La realizzazione dei vantaggi di processo sopra descritti dipende in ultima analisi dalla progettazione ingegneristica e dalla stabilità operativa continua del sistema a microcanali. Prendendo in considerazione processi come quello dell'empagliflozina, che coinvolgono reagenti organometallici a bassa temperatura e trasformazioni continue a più stadi, la fornitura di EPC deve concentrarsi sulla progettazione dello scambio termico per le sezioni a bassa temperatura, sulla precisione di dosaggio dei flussi di alimentazione multipli e sull'adattamento del tempo di permanenza per le sezioni di raffreddamento/riduzione. Si tratta di aspetti che richiedono una considerazione integrata nelle fasi di sviluppo del processo e di selezione delle apparecchiature.
Shenshi Microflow Source è specializzata nella ricerca e sviluppo di processi microchimici a flusso continuo e relative apparecchiature. Al servizio di settori quali quello farmaceutico e della chimica fine, ha creato un sistema EPC (Engineering, Procurement and Construction) chiavi in mano in quattro fasi. I suoi servizi comprendono la valutazione di fattibilità del processo a flusso continuo, lo sviluppo del processo e la progettazione industriale, la selezione e la fornitura delle apparecchiature, nonché l'installazione in loco, la messa in servizio e l'avviamento industriale, fornendo soluzioni integrate per lo sviluppo di processi a flusso continuo e le applicazioni industriali.
La trasformazione radicale indotta dall'esplorazione della sintesi a flusso continuo dell'empagliflozina risiede nella modalità di controllo delle fasi a bassa temperatura e altamente esotermiche: temperatura, miscelazione e tempo di permanenza sono direttamente determinati dalle caratteristiche di trasporto dell'apparecchiatura e la stabilità del processo non dipende più principalmente dall'esperienza operativa. Con il continuo perfezionamento della tecnologia a flusso continuo, l'industrializzazione delle fasi più complesse della sintesi farmaceutica dipenderà sempre più dalla progettazione del processo di trasporto e dalla validazione del funzionamento continuo, attraverso le quali sarà possibile raggiungere anche efficienza, sicurezza e sostenibilità ambientale.
A proposito di Shenshi
Fondata nel 2005, Hangzhou Shenshi Energy Conservation Technology Co., Ltd. (SHENSHI) è un'impresa high-tech specializzata in tecnologie di trasferimento termico e microreazioni ad alta efficienza energetica. Pioniera nella gestione termica a basse emissioni di carbonio, Shenshi progetta e produce scambiatori di calore ad alte prestazioni per settori quali l'energia, l'ingegneria navale e offshore e l'idrogeno.
