Ottimizzazione del processo di sintesi della dapagliflozina: il flusso continuo in microcanali consente reazioni su scala di minuti con una purezza del prodotto grezzo superiore al 90%.

Il suo processo di sintesi è da tempo al centro dell'attenzione dell'industria farmaceutica. Nei percorsi di sintesi convenzionali, l'accoppiamento degli intermedi chiave si ottiene principalmente tramite il metodo del reattivo di Grignard o il metodo del n-butillitio. Nella fase di preparazione del prodotto grezzo, i tradizionali processi in reattore batch spesso presentano problemi di scarsa selettività, significativi effetti di scalabilità, lunghi tempi di reazione e altre problematiche. Alcuni percorsi di reazione impongono inoltre rigorosi requisiti di sicurezza operativa.

La tecnologia a flusso continuo a microcanali, caratterizzata da un'ampia superficie specifica, elevate prestazioni di trasferimento di calore e massa e un controllo preciso dell'alimentazione, offre una nuova strategia di processo per ottimizzare tali reazioni.

I. Controllo della stereoselettività: difficoltà nel processo di sintesi della dapagliflozina

Nei metodi di sintesi esistenti, la dapagliflozina grezza viene generalmente preparata utilizzando come materiale di partenza il 2-cloro-5-(1-metossi-D-glucopiranos-1-il)-4'-etossidifenilmetano. Sotto la catalisi di un acido di Lewis (come il trifluoruro di boro dietil etere), il gruppo metossi sul carbonio anomerico viene ridotto con trietilsilano.

La reazione produce il prodotto con configurazione β come prodotto principale, mentre l' isomero α si forma come sottoprodotto. Per il processo batch convenzionale, sia che il trifluoruro di boro dietil eterato venga aggiunto goccia a goccia, sia che i reagenti vengano aggiunti direttamente al trifluoruro di boro dietil eterato, è necessario considerare i seguenti aspetti:

• Effetto di scala I reattori discontinui presentano un'efficienza limitata in termini di trasferimento di massa e calore. Durante la produzione su scala industriale, il calore di reazione non può essere dissipato rapidamente e il surriscaldamento locale tende a innescare reazioni secondarie, con conseguente aumento del rapporto tra gli isomeri e riduzione della purezza del prodotto.
• Riproducibilità della reazione Il processo di aggiunta goccia a goccia è fortemente influenzato da fattori umani e condizioni operative, il che rende difficile garantire una qualità costante tra i lotti.
• Tempo di reazione prolungato. Il processo convenzionale richiede in genere che la reazione avvenga a basse temperature (ad esempio, da -10 ° C a 0 ° C) per diverse ore o più. Ad esempio, il tempo di reazione indicato nel brevetto CN104478839A è di 8 ore.
• Elevati requisiti di sicurezza operativa. Il percorso di sintesi della dapagliflozina prevede la preparazione del reattivo di Grignard, reazioni a bassa temperatura con butillitio e l'utilizzo di trifluoruro di boro dietil etere, imponendo requisiti rigorosi in termini di condizioni delle apparecchiature, controllo operativo e gestione del rischio.

II. Flusso continuo in microcanali: controllo preciso delle condizioni di reazione

Per ovviare alle problematiche di processo sopra descritte, lo schema a flusso continuo a microcanali converte le reazioni discontinue in operazioni a flusso continuo grazie all'ampia superficie specifica e all'elevata efficienza di trasferimento di calore e massa del reattore, facilitando così il controllo della temperatura di reazione, del rapporto di alimentazione e del tempo di permanenza.

Il percorso di reazione di questo metodo è il seguente: utilizzando 2-cloro-5-(1-metossi-D-glucopiranos-1-il)-4'-etossidifenilmetano come materiale di partenza, si effettua una reazione di riduzione bifasica liquido-liquido in un reattore a microcanali. Le principali fasi operative sono le seguenti:

1. Preparare la soluzione del materiale di partenza. Mescolare la soluzione di acetonitrile del materiale di partenza con l'agente riducente (trietilsilano e/o triisopropilsilano) e caricare la miscela nel primo serbatoio di stoccaggio.

2. Preparare la soluzione catalitica. Sciogliere il catalizzatore acido di Lewis, trifluoruro di boro dietiletere, in acetonitrile e versarlo nel secondo serbatoio di stoccaggio.

3. Alimentazione continua. Pompare simultaneamente i due flussi nel reattore a microcanali tramite pompe dosatrici con un rapporto molare preciso (materiale di partenza : agente riducente : catalizzatore = 1 : 3 – 5 : 3 – 5).

4. Reazione a bassa temperatura. La temperatura di reazione è controllata da −20 ° C a 0 ° C, preferibilmente da −15 ° C a −5 ° C; il tempo di permanenza è estremamente breve, compreso tra 0,5 e 10 minuti, preferibilmente tra 0,5 e 5 minuti.

III. Reattore discontinuo vs. flusso continuo a microcanali: confronto delle differenze di processo

Dal punto di vista dello sviluppo del processo, il flusso continuo in microcanali offre molto più di una semplice riduzione dei tempi di reazione. Nell'esempio sopra riportato, la purezza della dapagliflozina grezza ha raggiunto il 93,7%, a dimostrazione che efficienza e selettività possono essere migliorate simultaneamente grazie al controllo preciso della temperatura di reazione, del rapporto di alimentazione e del tempo di permanenza.

Affinché i processi a flusso continuo possano passare dalla fase di test di laboratorio a quella di sperimentazione su scala pilota e produzione industriale, è necessario considerare altri fattori, tra cui la configurazione del reattore, l'intervallo di flusso, la capacità di scambio termico, la compatibilità dei materiali, il controllo automatico e l'integrazione con i processi a valle. Anche la temperatura, il rapporto di alimentazione e il tempo di permanenza determinati in fase sperimentale richiedono verifica e regolazione durante l'ampliamento di scala.

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